1916年6月29日に、イタリア北部のカルソ地方のサンミケーレ山周辺の第5次イゾンツォの戦いで、イタリア軍とオーストリア軍が激戦となった。オーストリア軍は初めて高濃度の毒ガス攻撃して、峡谷に位置するイタリア軍兵士が毒殺された。オーストラリア軍の爆撃、煙、大量のフォスゲン毒ガスの化学兵器の弾幕が、マスクも装着できないイタリア軍兵士を殺害して崩壊させた。前線にいたイタリア軍兵士は、ガスマスクもつけず、睡眠している兵士はほぼ全員が死亡した。ガスマスクを装着したオーストリア軍が追撃した。イタリア軍は約6,900人、オーストリア軍は2,000人を損失した。
第一次世界大戦中の1915年、サン・ミケーレ山はイタリア軍とオーストリア軍の激しいイゾンツォの戦い(Battle of the Isonzo)の戦場となった。イゾンツォの戦いは、イタリアとオーストリアの境界にスロベニア西部からイタリア北東部にかけて流れるイゾンツォ川周辺で行われた複数の戦いである。イタリア王国軍とオーストリア＝ハンガリー帝国軍が衝突した。イゾンツォ川(1915年5月13日から1917年10月27)の犠牲者は、イタリア王国軍は約645,000人、オーストリア・ドイツ帝国軍は約450,000人が死傷した。
1915年5月13日に、イタリア王国軍は、未奪還地域の占領を目指してオーストリア＝ハンガリー帝国に宣戦を布告した。イタリア王国は、6月に当時のオーストリア領であったイゾンツォ川流域に進攻したが戦線は膠着して、イゾンツォの戦いでは前後12度にわたる会戦が繰り返された。12度目の会戦となる1917年10月のカポレットの戦いにて、ドイツ軍の参戦を受けたオーストリア軍はイタリア軍を壊滅して遁走させて、イゾンツォ川流域を完全に占領した。イタリアがイゾンツォ川流域を奪回するのは、オーストリア=ハンガリー帝国が1918年に休戦した後の事である。一連の戦いで、約100万人以上のイタリア軍とオーストリア軍兵士が死んだ。
1917年5月に、イタリア軍は第10次イゾンツォの戦いを勃発するも、カルソ地区でのオーストリア軍の反撃により、一部の地域が再奪還された。イゾンツォの戦いでの連合軍の支援が再び提起されるも頓挫した。イタリア軍は8月17日に第11次イゾンツォの戦を勃発して、ゴリツィアの北にあるバインジッツァ高原の大部分を占領した。長期にわたる膠着により、イタリア軍は9月12日に攻撃を中止した。イタリア軍の攻勢は、オーストリア軍の攻撃を強化して、ドイツ軍が、オーストリア・ハンガリー軍の崩壊を防ぐために、イタリア戦線へのカポレットの戦い（第12次イゾンツォの戦い, 1917年10月24日～12月19日）に参戦した。第一次世界大戦中にイタリア軍の最も悲惨な大犠牲となった。オーストリア・ドイツ軍の攻勢の前に、イタリア軍が撤退した。オーストリア軍とドイツ軍の追撃により、戦意を喪失した約60万人以上のイタリア軍兵士が脱走または降伏した。
